10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎由于發(fā)現(xiàn)了氧氣感知通路(生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制)而獲獎。

“沒有想到今天頒發(fā)的諾貝爾獎會授予氧氣感知機制的發(fā)現(xiàn)，它是非?；A的研究，沒有明確的應用轉(zhuǎn)化，但又可以衍生出很多應用轉(zhuǎn)化。”10月7日，清華大學生命科學學院教授楊茂君對科技日報記者表示，這啟示我國學者越是基礎的研究越有可能獲得諾獎。

“這是一項很偉大的發(fā)現(xiàn)，細胞對氧氣的響應對于生命的安危非常重要。”武漢大學中南醫(yī)院研究助理教授姬燕曉表示，面臨缺氧的生死威脅時，它給了機體“向死而生”的機會。

基礎研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，這次的新科諾獎將向大眾普及3個需要人吐血記憶的專業(yè)詞匯：缺氧誘導因子(HIF)、希佩爾-林道(VHL，von Hippel-Lindau)基因、促紅細胞生成素(EPO)。

體內(nèi)的HIF時刻在產(chǎn)生，保障生命安全

當機體感受到氧氣供應不足時，HIF就好像一杯醒腦咖啡，激活體內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，使得機體打起“十二萬分精神”應對低氧環(huán)境，比如召喚來EPO，要求紅細胞前來增援。

正是研究缺氧如何引起EPO產(chǎn)生，把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發(fā)現(xiàn)，以及整個氧氣感知通路的完善。

“但其實，即便是不缺氧的狀態(tài)下，你的體內(nèi)也有HIF在不斷產(chǎn)生。”姬燕曉說，它并不是在缺氧的時候才產(chǎn)生，而是缺氧的時候才富集。

正常情況下，HIF一方面不斷產(chǎn)生，另一方面不斷降解。這其實是非常浪費資源的，與生命系統(tǒng)中集約的精神不太一致，一般情況下，蛋白質(zhì)生命活動的大分子是需要時才出現(xiàn)。這說明HIF在機體里非常重要，不容有一刻供應不上。

HIF的重要性還體現(xiàn)在它的迅疾富集速度上。“一旦機體意識到缺氧，比如腦梗、心臟缺血等，HIF會迅速在細胞里積累，只需要4—5分鐘就能夠達到很高的濃度。”姬燕曉說，這說明在正常狀態(tài)下，它的產(chǎn)生和降解速度都非?？臁?/p>

在HIF不被需要的時候，它的一個亞基(HIF-1α)會被泛素化降解，使它無法成形。也就是說，泛素連接酶會過來給它打上一個“處理”的標簽，隨即便被拉到細胞中一個名為“蛋白酶體”的細胞器中降解。

但也有例外，VHL病人由于VHL蛋白的缺失，很多富氧時不應表達的基因依舊在表達，這說明HIF沒有被成功降解。凱林經(jīng)研究證實VHL蛋白決定HIF-1(HIF家族成員之一)是否會被降解。

巧妙調(diào)節(jié)HIF，讓危重病人渡過難關

“在臨床實踐中，我們可以通過上調(diào)HIF的水平，幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時渡過難關。”姬燕曉說，上調(diào)HIF的手段是從事醫(yī)學研究學者孜孜以求的。

例如中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科教授唐熠達此前在《肝臟病學》上發(fā)表的相關論文顯示，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種因子可以將降解時HIF頭上的“處理”標簽去掉，使得HIF由于得不到降解而富集，進而保護肝臟缺血再灌注的損傷。團隊確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個重要的途徑，并認為可能是肝臟缺血再灌注損傷干預的良好靶點。

“對于癌癥，則需要探索下調(diào)HIF的救治方案。因為一些腫瘤的生長，它往往會聚成一團的腫瘤，內(nèi)部是一種缺氧的條件，這個時候HIF在腫瘤里的含量就會上升，幫助腫瘤生存。”姬燕曉說。由于腫瘤的生成離不開新生血管，如果促進降解HIF-1α或相關蛋白(如HIF-2α)，就有望對抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。

對于正常人而言，氧氣的利用效率決定生命質(zhì)量

“高等生物都進行有氧代謝獲取能量，生命的過程是將食物轉(zhuǎn)變成能量，并把氧氣轉(zhuǎn)變?yōu)樗?rdquo;楊茂君說，人類很多疾病的產(chǎn)生都是由于氧氣的利用效率不高造成的。發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的氧氣感知通路，不僅意味著發(fā)現(xiàn)了一個機體自帶的保護機制，還意味著獲得了調(diào)控氧氣利用率的鑰匙。

氧氣利用率決定著生命的質(zhì)量，在體內(nèi)氧氣的利用是很長的一條上下游通路。“大量的氧氣參與生命活動是在細胞線粒體內(nèi)的呼吸鏈上，這可以是感知系統(tǒng)的下游。我們也在線粒體呼吸鏈中發(fā)現(xiàn)了缺氧狀態(tài)下關鍵蛋白質(zhì)表達變化。”楊茂君說，因此氧氣的缺乏將帶動機體內(nèi)部一個很大網(wǎng)絡的變化，而有效的應對、避免缺氧狀態(tài)的損傷是一個系統(tǒng)的工作。

“例如，老年癡呆癥的發(fā)生很大程度上由于氧氣利用效率不高。因此，利用氧氣進行充分的有氧代謝，對于健康人群來說，是非常有益的。”楊茂君表示，此次諾獎的授予也將啟示人們正確認識健康的本質(zhì)。

關鍵詞： 新科諾獎 氧氣感應 向死而生